İS III.yy başlarında Part Devletinin yerini Sasanlılar alınca, Hakkari yöresinde yoğunlaşmış olan Roma-Part çatışması sona erdi ve bu kez Roma-Sasanlı savaşımı başladı. 150 yıl kadar süren bu çatışmalar, İS 387'de yapılan bir antlaşmayla durulur gibi olduysa da, Roma'nın ikiye bölünüp, Ön Asya'nın Doğu Roma (Bizans) sınırları içinde kalmasından sonra (İS 395) yeniden alevlendi. İS VII. Yy'a değin süren bu çatışmalarda, Ön Asya'nın güneydoğusunda ortaya çıkan Hıristiyan Nasturilik Mezhebinin büyük bir rolü oldu. Önceleri, Bizans İmparatorluğunca Sasanlılara karşı silah olarak kullanılan Nasturilik olayından, VI.yy sonrasında Sasanlılar da yararlandılar. Doğu Roma Kilisesine karşı bağımsızlığını ilan eden Nasturi Kilisesine arka çıkarak, Bizans'ın yöredeki etkinliğini kırdılar. Bu yüzyıl sonunda Bizans topraklarında bir sefere çıkan Sasanlı Hükümdarı II.Hüsrev, 605'te Kayseri'yi alarak Bizans içlerine ilerledi. Bir süre sonra geri çekildi ama, Kilikya ve Kuzey Suriye'ye dek bütün Doğu Ön Asya toprakları elinde kaldı. Ancak VII. yy'daki Müslüman Arap akınlarıyla birlikte bu etkinlik giderek azaldı.